강아지 심장병에 대한 공부를 조금 한 보호자분들이나 수의사들에게는 제목이 조금 재미 없을지도 모르겠습니다. 강아지 심장병(MMVD)에서 언제 피모벤단을 먹냐니, 당연히 B2 단계부터 먹는 거 아니냐…는 대답이 나올 법한 질문이기 때문이죠. B2 단계(증상은 없지만, 심장이 커진 단계)에서 피모벤단의 투약이 추천된다는 건 미국수의내과학회(ACVIM)의 권고 사항이고, 여기에 이의를 제기할 수의사는 많지 않죠. (ACVIM 심장병 단계 구분이 무슨 얘기인가 싶은 보호자분들은 강아지 심장병에 대한 개략적인 내용을 설명한 이전의 포스팅을 참고하시길 바랍니다.)
B2 단계부터 피모벤단 투약이 추천된다는 데에 가장 중요한 역할을 했던 건 2016년 JVIM(미국수의내과학 저널)에 올라온 EPIC study(Effect of Pimobendan in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease and Cardiomegaly: The EPIC Study—A Randomized Clinical Trial)라는 논문입니다. 한글로 제목을 번역해보자면 “심비대가 있는 전임상 단계의 강아지 이첨판 폐쇄부전증(MMVD)에서 피모벤단의 효능” 정도로 쓸 수 있겠네요. (스포일러를 하자면 효능 좋더라…는 결론입니다)
이 논문에서는 B2 단계(VHS 10.5 이상, LA:Ao ratio 1.6이상 LVIDDn 1.7 이상)인 환자에게 피모벤단을 투약했더니, C 단계(폐수종)로의 진행이 늦춰지고, 더 오래 살더라는 얘기를 합니다.
나온지 벌써 7년이나 된 논문이지만, 이번 포스팅에서는 “B2부터는 피모벤단을 먹더라”는 조금 단순한 얘기말고, B2 단계의 피모벤단 투약에 대한 조금 심도있는(?) 얘기를 해볼까 합니다.
왜 이제와서 미국수의내과학회(ACVIM) 컨센서스 가이드라인까지 나온 얘기를 새삼스럽게 하느냐… 하면 간혹 이런 경우들이 있기 때문입니다. 진료실에서 있을법한, (사실은 실제로 있었던) 일입니다. 나이든 강아지에서 심잡음이 들려서 (흉부 방사선이나 심장 초음파 검사 같은) 이런저런 검사를 해보니 환자가 B2 단계의 심장병(MMVD) 환자였습니다. 가이드라인 내용이 있으니, 현재는 무증상이더라도 피모벤단 투약이 추천된다고 보호자분께 말씀을 드리죠. 보통의 경우는 대부분 약을 먹이시지만, 그렇지 못한 경우들도 있습니다. 피모벤단 자체가 약값이 비싼 편이다 보니 앞으로 평생 먹어야 한다는 얘기에 비용 부담을 느끼시는 경우들도 있고(체중이 많이 나갈수록 더 그렇습니다), 혹은 아이가 약 먹이기 아주 어려운 아이라 하루 2번 투약할 때마다 아이와 전쟁을 치뤄야 하는 경우도 있죠. 피모벤단은 부작용이 거의 없는 약에 가깝지만, 간혹 약을 먹고 나면 부작용으로 구토를 하거나, (약간 사람 커피 마신 것처럼) 아이가 하이 텐션이 되어서 안절부절 못하는 모습을 보게 되는 경우도 있습니다. 각양각색의 이유로 피모벤단 투약이 꺼려지거나, 하지 못하게 되는 경우들에 관한 얘기입니다.
혹은 이보다 조금 더 자주 있는 일로, B1 단계(심비대가 없는 심장병)에서 정기적인 모니터링을 하던 환자였는데, 최근에 한 검사에서 아슬아슬하게 B2 단계라는 얘기를 듣고, 약을 이제는 시작해야하는 건지 고민하게 되는 경우도 있습니다. 이제 막 B2 단계에 진입한 환자들 얘기죠. (혹은 LVIDDn은 정상인데, LA:Ao ratio는 1.6보다 높게 나온다든가 하는… B1과 B2의 중간에 걸치는 환자들 얘기입니다)
이번 포스팅에서 하려는 얘기는 이런 환자들에서 피모벤단 투약을 꼭 해야만 하는지, 혹은 약간 B1에서 B2에 걸치는 것 같은데, 피모벤단 투약을 해야만 하는지에 대한 얘기입니다. (예전에 포스팅했던 B1에서 피모벤단을 먹여야 하는가…와는 다른 얘기입니다)
여기에 대한 답은 아이러니하게도 피모벤단 투약을 권고하는 컨센서스의 배경이 된 EPIC study에 나와있습니다. 먼저 EPIC study를 조금 간략하게 요약해보도록 하죠.
EPIC study에서는 실험의 엔드포인트(endpoint, 실험이 확인하고자 하는 목표가 되는 지점)가 2가지 있습니다. 첫번째 엔드포인트(primary endpoint)는 폐수종이 발생하는 시점, 폐수종 때문에 안락사를 하는 시점, 심장 때문에 환자가 사망하는 시점을 포괄합니다. EPIC study가 확인하고자 했던 가설이 피모벤단을 투약하면 폐수종 발생이 늦춰지거나, 심장 때문에 환자가 사망하는 시점을 늦춰줄 거라는 것이었으니 그에 맞는 실험의 엔드포인트를 정한거죠.
두번째 엔드포인트(secondary endpoint)는 이유가 뭐가 됐든 환자가 사망하는 시점입니다. 강아지 심장병이 보통 나이가 들어서 생기는 병이라는 걸 생각하면, 논문에서 살펴본 강아지들이 꼭 심장 때문에 사망하리라는 법은 없죠. 종양이 문제가 될 수도 있고, 신부전이 문제가 될 수도 있습니다. 두번째 엔드포인트는 이런 점을 모두 포함해서 원인에 상관없이 강아지가 무지개 다리를 건너는 시점을 얘기합니다.
이 두가지 엔드포인트를 조금 쉽게 도식화하면 아래 그림과 같아집니다.
피모벤단을 먹지 않은 대조군은 폐수종 발생(primary endpoint)까지 평균 766일, 사망(secondary endpoint)까지는 대략 902일 정도, 피모벤단을 먹은 강아지들은 폐수종 발생까지 평균 1228일, 사망까지는 대략 1059일 정도의 통계를 보여줍니다. 폐수종 발생 시점까지를 기준으로 보면 피모벤단이 꽤 많은 역할을 하지만, 사망 시점을 기준으로 보면 (물론 피모벤단 그룹이 더 오래 삽니다만) 폐수종 발생 시점을 늦춰주는 것만큼 큰 효과를 보여주지는 않죠. 쉽게 얘기해서 폐수종 발병을 늦춰주지만, 폐수종 발병이 늦어진만큼 더 오래사는 건 아니라는 얘기입니다. 예컨대 폐수종 발병이 462일 더 늦어진만큼 462일 더 오래 사는 건 아니라는 얘기죠. (이건 그리 놀랍지가 않은 게, 강아지가 사망하는 이유에는 심장병만 있는 게 아니니까요)
EPIC study에서 재밌는 부분은 하나가 더 있습니다. 피모벤단이 폐수종의 발병을 늦춰준다는 건 데이터로 명확하게 결론이 난 얘기이지만, 대조군(피모벤단을 먹지 않는 그룹)에서도 3년 이내에 폐수종이 발병하지 않은 환자들이 있다는 겁니다. 심지어 50% 정도나 되죠. 바꿔 얘기하면 B2 단계의 환자에서 피모벤단을 투약하지 않더라도 이 중 절반은 3년 이내에 폐수종이 발생하지 않는다는 얘기입니다.
왜 이런 얘기를 하는가하면, B2 단계에서의 피모벤단 투약은 권고사항일뿐 의무사항이 아니라는 얘길 하기 위해서입니다. C 단계의 이뇨제 투약 같은 경우는 의무사항입니다. 이 때는 약을 먹지 않으면 폐수종이 발병해서 환자가 사망하게 되죠. 하지만 B2 단계에서 피모벤단의 투약은 폐수종 발병 시점을 늦추기 위한 것이고, 이 때 폐수종의 발병은 언제가는 반드시 나타나는 문제가 아닌 가능성의 문제입니다.
B2 단계 심장병 환자의 피모벤단 투약이 권고사항일 수 밖에 없는 것은 꽤 많은 심장 환자가 심장병이 있지만, 평생 폐수종 없이(=무증상으로) 살다가 다른 이유로 떠나는 경우가 있기 때문입니다. B2 단계를 조금 더 세분화하면 (심장초음파 검사를 해보면 비교적 더 정확하게 알 수 있습니다만) B2 단계에서는 좌심방으로 혈액의 역류량이 더 많은, 상태가 더 안좋은 환자가 있고, 경미한 환자도 있습니다. 이런 환자들 중에서 경미한 환자들은 평생 B2 단계로 살게 되는 경우가 꽤 많습니다. 폐수종 발생 시점을 늦추려고 약을 먹이는데, 약 없이도 폐수종이 오지 않을 환자라면 그 약을 먹여야 할 필요가 있을까요?
피모벤단은 비싼 약입니다. 병원마다 약값은 조금씩 다를 수 있지만, 한 달에 대략 10만원이 넘는 비용이 나올 수 있는 약이죠. 체중이 많이 나간다면 약값은 더 비싸질 겁니다. 이렇게 비싼 약값을 폐수종이 오지 않을 수도 있는 환자들에게 투약한다는 걸 어떻게 합리화할 수 있을가요? 이 부분이 EPIC study의 이슈가 되는 부분입니다.
이걸 조금 더 이해하기 쉽게 얘기하면 이렇습니다. B2 단계를 경미한 역류량을 갖는 환자(mild), 중등도의 역류량을 갖는 환자(moderate), 심한 역류량을 갖는 환자(severe)로 구분해보죠. ACVIM(미국수의내과학회)는 이 환자들을 전부 뭉뚱그려서 B2로 구분짓습니다. EPIC study에서는 이 환자군에게 피모벤단을 투약했을 때 폐수종이 생길 가능성을 30% 정도 낮춰준다고 얘기하죠.
경미한 환자(LA:Ao ratio 1.7 정도로 B2이기는 하지만 심비대가 심하지는 않은 환자라고 해보죠)가 향후 3년 이내에 폐수종이 생길 가능성은 얼마나 될까요? 2012년 Borgarelli가 쓴 논문에 의하면 B2 단계의 환자들 중 대략 70-80% 정도는 폐수종이 발생하지 않는다고 합니다. 대략 20-30% 정도의 환자가 폐수종이 생긴다고 바꿔 얘기할 수 있겠네요.
Borgarelli의 논문도 B2를 뭉뚱그려놓은 데이터이니 아마 실제로 경미한 역류가 있는 환자들은 폐수종이 발생할 가능성이 20-30%보다 더 낮겠죠. 대충 향후 10% 정도가 3-4년 이내에 폐수종이 생긴다고 가정해봅시다. 어쨌든 B2 단계로 구분되는 환자들이니 이 환자들에게 피모벤단을 먹인다고 하면 10%가 아니라 (30% 폐수종 발생 가능성을 낮춰준다니) 7% 정도만 3-4년 이내에 폐수종이 생기겠네요. 피모벤단 덕에 폐수종을 피할 3%의 강아지에겐 다행스러운 일이겠지만, 반대로 보면 이 중 90%는 피모벤단을 먹지 않았어도 폐수종이 생기지 않았을 환자들입니다. 이 강아지들은 불필요하게 월 10만원씩 3년(대략 360만원)을 쓴 셈이죠.
중등도의 환자(LA:Ao ratio 2.0 정도라고 해봅시다)가 향후 3년 이내에 폐수종이 생길 가능성은 아마 경미한 환자보다는 높을 겁니다. 대충 발생 가능성을 60% 정도라고 한다면, 이 그룹은 피모벤단을 먹었을 때 18% 정도가 폐수종 발생 가능성을 낮출 수 있습니다. 이 정도라면 확실히 약을 먹일만한 가치가 있다고 생각이 되죠.
심각한 환자(LA:Ao ratio 2.5 이상이라고 해보죠)가 가까운 시일 내에 폐수종이 생길 가능성은 아마 거의 100%에 달할겁니다만, 이 그룹에게 피모벤단을 투약하면 이 가능성을 70%까지 줄일 수 있을 겁니다. 혹은 폐수종을 피할 수는 없겠지만, 발생 시점을 늦출 수도 있을 거고요. 엄청난 일이죠.
여기까지 알면 B1에서 이제 막 B2가 됐다는 판정을 받았거나 애매하게 B1과 B2 사이에 걸친 환자들에게 피모벤단 투약을 할지 말지 조금 더 편안한 마음으로 생각할 수 있게 됩니다. 심장초음파 검사 상에서 애매한(혹은 경미한) 좌심방 확장이 있다는 얘기는 역류량이 그리 많지 않다는 얘기일 수 있고, 이런 경우에는 확률적으로 폐수종이 가까운 시일 내에 발생할 가능성보다는 발생하지 않을 가능성이 더 높습니다. MMVD는 시간이 지나면서 더 나빠질 수 있는 병이고, 그렇다보니 몇 달 후 역류량이 더 늘어나고 심장도 더 커질 수 있겠지만, 약을 투약하는 대신 심장 초음파 모니터링을 해서 투약 시점을 조금 더 여유를 가지고 살펴볼 수 있다는 얘기죠.
피모벤단 투약은 앞서 얘기했듯 의무 사항이 아니라 권고 사항입니다. 피모벤단의 혜택을 볼 가능성이 높은 심한 역류량을 가진 환자라면 먹는 게 (의무에 가까운) 권고 사항이 되겠지만, 경미한 역류량을 가진 환자라면 (설사 B2 단계라도) 약을 먹지 않고 모니터링을 하는 것도 옵션으로 생각해볼 수 있다는 얘기죠. 모니터링을 하다가 피모벤단 투약으로 이득을 볼 가능성이 높아지면(=심장 상태가 더 안좋아지면) 그 때부터 피모벤단을 투약하면 될테니까요. 여러가지 이유(비용이라든가, 약의 부작용, 투약의 어려움) 때문에 권고사항을 따르지 못한다 하더라도 (환자에 따라서는) 거기에 보호자가 크게 죄책감을 가질 것까진 아니라는 얘기이기도 합니다.
보통 이런 부분에 대한 내용이 진료실에서 수의사와 보호자 사이에 상담으로 이루어지죠. 투약이 의무사항인 이뇨제와 달리 피모벤단 투약에 대한 최종 결정은 이런 얘기를 들은 보호자분이 하시는 거고요.
이런 고민들 때문에 B2 단계에서 피모벤단 투약을 늦추는 게 아이한테 해가 되지는 않을까요? B1 단계부터 먹이고자 하시는 보호자분들이 있는 것처럼, B2라는 걸 명확하게 알고 있지만, 역류량이 경미하다는 수의사의 말을 믿고 모니터링을 선택했다가 투약을 늦춰서 손해를 보게 되는 건 아닐까요? 이건 B2의 초기부터 피모벤단을 먹기 시작하는 것과 B2가 어느 정도 진행된 단계에서 약을 먹기 시작하는 것 사이에 큰 차이가 있지는 않을까라는 질문과 같습니다. 이 질문에 대한 답 또한 EPIC study에 있습니다.
이 그래프는 카플란 메이어 커브라고 하는 것으로 여기서는 첫번째 엔드포인트(폐수종 발생이나 심장 때문에 사망한 시점)에 도달한 환자들이 있을 때마다 그래프가 조금씩 내려가기 시작합니다. 피모벤단을 먹은 그룹에서 엔드포인트에 도달하지 않은 환자들이 대조군보다 더 많은 걸 알 수 있죠.
이 그래프를 조금 더 자세히 보면 첫 100일 정도까지는 피모벤단을 먹은 그룹과 대조군 사이에 별 차이가 없다는 걸 알 수 있습니다. 그러다가 100일 정도가 지나면 그래프가 나뉘어지면서 피모벤단을 먹은 그룹에서 폐수종이 더 적게 터진다는 걸 알 수 있죠. 그리고 700-750일 정도가 될때까지 이 두 그래프는 거의 평행하게 갑니다. 대충 피모벤단을 먹은 그룹이 한 200일 정도는 폐수종이 늦게 터진다고 볼 수 있죠.
왜 이런 일이 생겼을까요? 초반 100일 즈음에 두 그룹 사이에서 차이를 만드는 환자들은 어떤 환자들일까요(=폐수종이 100일 정도 즈음에 터지기 시작한 환자가 어떤 환자일까요?) 이 답은 어렵지 않게 심장 상태가 더 안 좋은(=역류량이 많고, 좌심방 확장이 심한) 환자들일 거라고 예상할 수 있습니다. 이런 환자들에서 피모벤단은 200일 정도의 시간을 벌어줄 수 있다는 얘기입니다.
이 그래프가 알려주는 또 다른 재밌는 점은 언제 피모벤단을 먹든, 먹는 시점에 상관없이 폐수종이 터질만한 환자들에게서는 200일 정도의 시간을 벌어준다는 것입니다. 만약 일찍부터 먹기 시작한 것이 조금 더 큰 이득을 줬다면, 그래프가 평행하게 200일 정도의 간격을 두고 그려지지 않고, 시간이 지나면 지날수록 200일 이상의 간격으로 점점 더 벌어졌을 겁니다. 하지만 EPIC study에 나온 그래프를 보면, 11살에 먹든 12살에 먹든 먹기만 하면 시점에 상관없이 언제든 200일의 시간을 벌어준다는 걸 알 수 있죠. (심지어 피모벤단은 약물이 효과를 나타내는 시간(onset)이 매우 빠른 약입니다.)
ACVIM 가이드라인은 이런 얘기를 하지 않습니다. B2에서도 상태가 안 좋은 환자가 있고, 이제 막 B2가 된 경미한 환자가 있는데, ACVIM의 단계 구분은 심부전(폐수종이 생긴 환자, heart failure)와 심부전이 아닌 환자를 구분하는 것에 가깝기 때문에 B2에서의 세분화된 얘기를 하지 않죠. 단계 구분이 그렇다보니 권고사항도 개별 환자에 대한 고려보다는 단계에 따라 뭉뚱그려질 수 밖에 없습니다.
일전에 다른 포스팅에서 소개했던 적이 있는 2021년 Vezzosi의 JVIM 논문을 보면, 같은 B2라도 심장 상태에 따라 예후가 어떻게 달라지는지를 알려주는 내용이 있습니다.
강아지 심장병은 ACVIM 가이드라인만 알면 각 단계에서의 투약을 결정하는 게 뭐가 그렇게 어려울 게 있나 싶죠. 가이드라인만 따라가면 실제로 그렇습니다. B2면 피모벤단 먹고, C면 이뇨제도 먹고, D가 되면 이뇨제 더 많이 먹고… 정도로 정리가 가능하죠. 하지만 실제로 심장 진료를 개별 환자에 맞춰서 고급지게(?) 본다는 건 이런 걸 얘기합니다. 같은 B2에서도 환자의 심장초음파 검사 결과에 따라 피모벤단 투약 시점을 보호자분과 상의하고, 혹시나 환자에게 심장병 이외의 다른 기저 질환이 있을 때 피모벤단 투약이 얼마나 큰 cost/benefit이 있나를 상의합니다. 대부분 노령견들이다 보니 심장 하나만의 얘기가 되지 않는 경우도 많고, 개별 환자와 보호자분의 상황에 맞는 가장 적절한 치료를 고려해야하죠. B2 단계라면 무증상 환자이지만 심장 진료가 조금은 어드밴스드해지기 시작하는 부분이랄까요.
+) 노파심에 덧붙이자면 B2에서 피모벤단을 먹이지 말라는 얘기가 아닙니다. 피모벤단은 권고사항이라 먹이는 게 당연히 추천되지만, 환자에 따른 개별적인 고려가 가능하다… 정도로 한줄(?) 요약할 수 있을 것 같네요.
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